【CDE】審評(píng)專家萬字長文詳細(xì)解讀研究原始記錄的常見問題
發(fā)布時(shí)間：2021-07-21
原始記錄是申請(qǐng)人或其委托人進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作的證據(jù)性文件，也是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫藥品申報(bào)資料的依據(jù)。申報(bào)資料中申請(qǐng)人或其委托人完成實(shí)驗(yàn)工作所使用的物料、儀器設(shè)備，采用的實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)方法、操作步驟、實(shí)驗(yàn)過程，觀察到的現(xiàn)象，測(cè)定的數(shù)據(jù)，得出的結(jié)果結(jié)論等均應(yīng)在原始記錄中有記載和體現(xiàn)，是對(duì)原始記錄中記載的試驗(yàn)內(nèi)容的總結(jié)與提煉。
真實(shí)、規(guī)范、完整的實(shí)驗(yàn)記錄是保證藥品研究結(jié)果真實(shí)可靠的基礎(chǔ)。只有客觀、準(zhǔn)確、及時(shí)的記錄整個(gè)藥品研制的過程，真實(shí)地反映試驗(yàn)過程和結(jié)果，研究軌跡清楚、可追溯，研究過程可重復(fù)，才能證明申報(bào)資料的真實(shí)性，才能保證其申報(bào)資料的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。2000年1月3日國家藥品監(jiān)督管理局為加強(qiáng)藥品研究監(jiān)督工作，保證藥品研究質(zhì)量，發(fā)布了《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》。明確藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄是指在藥品研究過程中，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實(shí)際情況直接記錄或統(tǒng)計(jì)形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料。基本要求是真實(shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。臨床前研究分為藥學(xué)研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗(yàn)，一般是在GLP實(shí)驗(yàn)室完成的。由于在GLP實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證和日常檢查中，對(duì)其研究記錄有嚴(yán)格的要求和審查，因此，其研究記錄一般比較規(guī)范。而藥學(xué)研究單位由于沒有類似這樣的準(zhǔn)入限制和日常監(jiān)管，藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些實(shí)驗(yàn)室原始記錄存在規(guī)范性的問題，不符合對(duì)原始記錄的基本要求，有可能影響到試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確和完整?，F(xiàn)將近年來，在藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的原始記錄中存在的問題以及產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析和總結(jié)。
2008年《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》發(fā)布前后，核查原始記錄，發(fā)現(xiàn)許多原始記錄基本是申報(bào)資料的“手抄本”，原始記錄與申報(bào)資料高度一致，沒有摸索和失敗的記錄，試驗(yàn)數(shù)據(jù)高度重復(fù)，如批生產(chǎn)記錄，不同批次高度一致；溶出度、殘留溶劑檢查數(shù)據(jù)精密度極高。此類原始記錄一般存在惡意造假的情況，一般是試驗(yàn)時(shí)只零散的記錄了一些數(shù)據(jù)，甚至根本沒有進(jìn)行試驗(yàn)，申報(bào)資料參照模板整理完后，按照申報(bào)資料抄寫原始記錄，根據(jù)需要，隨意的取舍，甚至編造試驗(yàn)及數(shù)據(jù)。
沒有篩選、摸索過程和試驗(yàn)依據(jù)，沒有失敗的記錄。常常出現(xiàn)申報(bào)資料的信息量大于原始記錄，或者申報(bào)資料的內(nèi)容是正確的，而原始記錄是錯(cuò)誤的情況。對(duì)于這類情況，在原始記錄核查中會(huì)通過對(duì)試驗(yàn)可行性的審查、可疑數(shù)據(jù)的復(fù)查等，在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行確認(rèn)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問題，均按照不通過處理。除發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問題的品種外，核查時(shí)還發(fā)現(xiàn)記錄不規(guī)范，不符合原始記錄基本要求的情況，存在準(zhǔn)確性和完整性的問題。2.1 造成原始記錄不規(guī)范的主要原因包括以下幾方面2.1.1 事后謄寫將物料量、測(cè)定數(shù)據(jù)、試驗(yàn)結(jié)果等隨意記在一張紙上，或找一個(gè)臨時(shí)的本子記錄，試驗(yàn)完成后再謄寫或整理實(shí)驗(yàn)記錄。不僅有可能在謄寫過程中出現(xiàn)筆誤，增大了發(fā)生錯(cuò)誤的幾率，造成結(jié)果不準(zhǔn)確，出現(xiàn)申報(bào)資料與原始記錄不一致的情況；甚至還有可能參照實(shí)驗(yàn)結(jié)果，向著自己主觀判斷的結(jié)果靠，給修改數(shù)據(jù)和現(xiàn)象“制造”了機(jī)會(huì)，造成偏差。2.1.2 先試驗(yàn)后記錄液相、氣相等試驗(yàn)，對(duì)樣品進(jìn)行處理、進(jìn)樣等，打出圖譜，幾天后，按照?qǐng)D譜的信息寫試驗(yàn)記錄，試驗(yàn)記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱樣量、溶液體積、配制過程等數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤，影響最終結(jié)果。2.1.3 以試驗(yàn)方案代替實(shí)驗(yàn)記錄試驗(yàn)前將試驗(yàn)方案抄寫在記錄本上，試驗(yàn)過程中僅將稱量、測(cè)定數(shù)據(jù)填寫在相應(yīng)的位置，未及時(shí)記錄真實(shí)的試驗(yàn)過程。這樣有可能使試驗(yàn)過程中的一些非預(yù)期情況漏記，造成錯(cuò)誤，影響數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性。2.1.4 采用模板化原始記錄由于藥品研制不同于藥品生產(chǎn)和日常檢驗(yàn)工作，存在許多不可預(yù)知的情況，不同品種的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)過程、現(xiàn)象及結(jié)果往往是不同的，模板往往不能將所有的研究情況統(tǒng)統(tǒng)包括在內(nèi)，在使用模板化原始記錄時(shí)，對(duì)于模板不適用的非預(yù)期情況，不能如實(shí)記錄，造成結(jié)果不準(zhǔn)確。
2.2 原始記錄不規(guī)范情況解析《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》中規(guī)定原始記錄的內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)名稱、實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案、實(shí)驗(yàn)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)材料、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)過程、觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容，現(xiàn)將各部分內(nèi)容發(fā)現(xiàn)不規(guī)范的常見情況及原因解析如下，并對(duì)如何滿足其規(guī)定要求，提供一些意見和建議。2.2.1 實(shí)驗(yàn)名稱課題名稱和實(shí)驗(yàn)名稱，需保密的可用代號(hào)。常見問題：一些創(chuàng)新藥，往往采用代碼，但研究過程中代碼隨意變更，不同研究組、委托研究等使用的代碼不一致。對(duì)于研究課題較多的研究單位，使用代號(hào)的應(yīng)該有代號(hào)的管理制度及相應(yīng)的文字記錄，既能起到保密作用，也可以避免出現(xiàn)差錯(cuò)且可溯源。2.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案是實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)施依據(jù)。在試驗(yàn)開始之前，應(yīng)有一份詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案，并由設(shè)計(jì)者和（或）審批者簽名。應(yīng)該包括文獻(xiàn)調(diào)研分析及參考文獻(xiàn)、前期試驗(yàn)總結(jié)、擬解決的問題、初步的實(shí)驗(yàn)方法和步驟等。2.2.3 實(shí)驗(yàn)時(shí)間每次實(shí)驗(yàn)須按年月日順序記錄實(shí)驗(yàn)日期和時(shí)間。常見問題：沒有記錄實(shí)驗(yàn)日期；試驗(yàn)記錄是活頁紙，沒有按照時(shí)間順序成冊(cè)（包括儀器使用記錄），造成時(shí)序的混亂。由于研制記錄涉及的內(nèi)容多，時(shí)間跨度長，如果沒有按照時(shí)間順序記錄試驗(yàn)并明確的標(biāo)注時(shí)間，往往會(huì)影響試驗(yàn)的有序開展，容易造成混亂和差錯(cuò)；此外，如果研究時(shí)序沒有清楚的脈絡(luò)，往往對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查造成困擾，有可能做出“存在真實(shí)性問題”的判斷。2.2.4 實(shí)驗(yàn)材料在首次使用或試驗(yàn)材料有變化時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)的試驗(yàn)記錄中加以說明；要保留實(shí)驗(yàn)材料的來源證明性材料：如發(fā)票、合格證、出入庫記錄、購貨合同等；如為贈(zèng)送的，要有贈(zèng)送證明；自行試制或飼養(yǎng)的，要有試制記錄、飼養(yǎng)記錄、內(nèi)部領(lǐng)取憑證（或交接記錄）等。常見問題：試驗(yàn)材料信息記錄不完整，試驗(yàn)不能重現(xiàn)，準(zhǔn)確性無法判斷；物料來源資料不完整，使用數(shù)量大于購買數(shù)量等。以下幾類試驗(yàn)材料記錄中應(yīng)包括的信息如下。2.2.4.1 樣品和對(duì)照品的來源、批號(hào)及效期。① 方法學(xué)研究中未記錄樣品的批號(hào)/供試品來源信息。不同工藝研究階段樣品的雜質(zhì)情況有可能不同，在原始記錄和申報(bào)資料中，進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究時(shí)，尤其要注明所用樣品的批號(hào)。在方法開發(fā)及研究階段，要重視所用的樣品信息，記錄所使用樣品的批號(hào)，做到樣品的可追溯性，保證方法的適用性。② 質(zhì)量研究原始資料中，未見相關(guān)對(duì)照品、雜質(zhì)對(duì)照品來源、批號(hào)、標(biāo)化等信息，且在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量測(cè)定等計(jì)算時(shí)，均未對(duì)使用的對(duì)照品純度等信息進(jìn)行標(biāo)示。③ 原始記錄中沒有原研制劑的相關(guān)信息。④ 未見異構(gòu)體檢查時(shí)用消旋體對(duì)照品的來源記錄及標(biāo)化記錄。研究所用消旋體對(duì)照品多為自制，其制備記錄常常在原始記錄核查時(shí)，沒有與其他記錄同時(shí)提交。這一情況的發(fā)生，往往反映了原始記錄存檔工作不規(guī)范，沒有對(duì)研究中涉及的記錄等及時(shí)歸檔，造成遺漏。造成供試品、樣品來源信息缺失的原因常見的有以下幾種情況：①粗品是合成室提供，質(zhì)量研究所使用的合成粗品未記錄粗品來源、批號(hào)、含量等信息；②小試樣品、空白輔料等由制劑室提供，空白試驗(yàn)、專屬性試驗(yàn)、輔料干擾試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)等質(zhì)量研究中使用輔料、空白、陰性空白等，原始資料中未見相關(guān)的試制記錄、來源及批號(hào)。尤其在研究復(fù)方制劑，空白處方可能不同，一定要明確空白輔料的配制情況；③外包、委托試驗(yàn)要注意留存試制記錄、相互之間物料的交接、郵寄記錄和憑證，以便溯源及作為證明性的文件使用。尤其對(duì)原、輔料進(jìn)行了特殊處理，而申報(bào)單位沒有相應(yīng)的條件時(shí)，更應(yīng)該保存相應(yīng)的證明性文件。如某原料藥微粉化處理外包完成，原始記錄中缺少樣品交接、微粉后樣品粒度分布檢測(cè)評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容，造成制劑中對(duì)原料粒度要求不夠明確。2.2.4.2 儀器設(shè)備名稱、型號(hào)、儀器編號(hào)：詳細(xì)記錄試驗(yàn)所使用儀器設(shè)備的名稱、型號(hào)，儀器編號(hào)，即對(duì)實(shí)驗(yàn)所用儀器設(shè)備可溯源。實(shí)驗(yàn)室有多臺(tái)同型號(hào)或同類別的儀器時(shí)，應(yīng)進(jìn)行編號(hào)，賦予每臺(tái)儀器唯一性信息，并在實(shí)驗(yàn)記錄中詳細(xì)注明儀器使用的情況。同一研究課題在不同儀器上同時(shí)進(jìn)行同一試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，尤其要在實(shí)驗(yàn)記錄上注明各試驗(yàn)是在哪臺(tái)儀器上進(jìn)行的。如：在質(zhì)量研究中，使用大量相同型號(hào)儀器、色譜柱，實(shí)驗(yàn)人員僅記錄了儀器型號(hào)、色譜柱填料、色譜柱長度直徑等內(nèi)容，但未標(biāo)注具體唯一標(biāo)識(shí)，造成各試驗(yàn)及圖譜儀器使用情況無法追溯；在HPLC檢測(cè)條件摸索中，更換色譜條件時(shí)，僅從圖譜看，平衡時(shí)間不夠，實(shí)際的情況是為節(jié)約時(shí)間，提前在另一臺(tái)液相色譜儀上沖洗色譜柱；還有的出現(xiàn)兩張圖譜時(shí)間重疊情況，實(shí)際是在兩臺(tái)同型號(hào)的液相色譜儀上同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，但實(shí)驗(yàn)記錄上均未詳細(xì)記錄，疑似存在真實(shí)性問題。在試驗(yàn)中如果用到了特殊的儀器設(shè)備、器皿等，也應(yīng)特別注明。如：某試驗(yàn)，因樣品的特殊性應(yīng)采用鉑金坩堝，在測(cè)定熾灼殘?jiān)鼤r(shí)記錄中沒有體現(xiàn)，無法證明其試驗(yàn)過程和結(jié)果的真實(shí)性。
2.2.4.3 自制試劑的配制方法、配制時(shí)間和保存條件等。使用按照藥典或確定的標(biāo)準(zhǔn)配置的溶液時(shí)，也應(yīng)詳細(xì)記錄溶液的配置時(shí)間、配制過程，包括稱樣量、溶劑的加入體積等。常見問題：沒有記錄取樣量、操作步驟等，無法判斷溶液濃度的準(zhǔn)確性。如：氯化物的鑒別試驗(yàn)原始記錄不完整，僅寫依法測(cè)定；重金屬檢查中，無標(biāo)準(zhǔn)鉛濃度及取樣量的記錄；比旋度、鑒別、酸度及溶液的澄清度與顏色所使用的溶液，均無取樣量及稀釋過程記錄。在進(jìn)行這類試驗(yàn)時(shí)，往往是在統(tǒng)一模板中記錄，模板只根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了具體的操作方法，如：取樣量、樣品配制濃度、檢查方法等，但在操作部分沒有設(shè)計(jì)相應(yīng)的空格記錄上述信息。對(duì)于緩沖溶液、流動(dòng)相、儲(chǔ)備液、標(biāo)準(zhǔn)液等即使是經(jīng)常配制的，每次在配制時(shí)都應(yīng)該記錄各試劑的實(shí)際稱樣量、溶劑使用體積、簡(jiǎn)單配制步驟等，以保證數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。對(duì)于多次使用的試劑、溶液，更應(yīng)該注意要標(biāo)注配制日期、效期、批號(hào)、保存條件等。2.2.5 實(shí)驗(yàn)環(huán)境根據(jù)實(shí)驗(yàn)的具體要求，對(duì)環(huán)境條件敏感的實(shí)驗(yàn)，應(yīng)記錄當(dāng)天（時(shí)）的天氣情況和實(shí)驗(yàn)的微小氣候（如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等）。2.2.5.1 沒有記錄環(huán)境情況，導(dǎo)致不確定因素增加，對(duì)于一些實(shí)驗(yàn)的異常情況，無法確定原因。此外，受環(huán)境影響的試驗(yàn)，如無相應(yīng)記錄，無法判斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。如：含量測(cè)定為非水滴定，滴定液的溫度，測(cè)定時(shí)的溫度都沒有相關(guān)記錄；非水滴定含量項(xiàng)下高氯酸滴定液濃度未進(jìn)行溫度校正；比旋度測(cè)定一般測(cè)定溫度要求20℃，原始記錄無相應(yīng)試驗(yàn)時(shí)的溫度記錄。2.2.5.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)、破壞試驗(yàn)沒有取、放樣記錄，沒有記錄樣品的存放條件，未記錄樣品的包裝情況，沒有記錄放樣、取樣時(shí)間。如：對(duì)光敏感的試驗(yàn)，未記錄避光情況；影響因素試驗(yàn)、光照破壞試驗(yàn)中光照試驗(yàn)未記錄光照強(qiáng)度。雖然按照《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，影響因素試驗(yàn)一般是去除包裝進(jìn)行試驗(yàn)的，穩(wěn)定性試驗(yàn)是采用上市包裝，但在進(jìn)行具體試驗(yàn)時(shí)，尤其在考察樣品穩(wěn)定性的初期階段以及包裝材料篩選時(shí)應(yīng)明確記錄放樣時(shí)樣品的狀態(tài)。2.2.5.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中規(guī)定了穩(wěn)定性試驗(yàn)放樣條件，在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件，只是寫明了試驗(yàn)?zāi)康?，如：加速、長期、影響因素光照、高濕、高溫40℃，高溫60℃等，在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件。未記錄放樣時(shí)是否去除包裝。雖然試驗(yàn)方案中規(guī)定了相應(yīng)的條件，但在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，要記錄每個(gè)觀測(cè)點(diǎn)的溫濕度、光照等數(shù)據(jù)，觀測(cè)頻率要根據(jù)控制環(huán)境的設(shè)備的穩(wěn)定性情況來定，并應(yīng)進(jìn)行過相應(yīng)的驗(yàn)證。2.2.5.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)取出樣品后，未立即檢測(cè)的，缺少樣品取出后的放置方式和條件。如：影響因素10天取樣時(shí)，由于其他課題的試驗(yàn)正在進(jìn)行，取樣后未立即測(cè)定（如92.5%RH10天取樣后放置至14天測(cè)定）也沒有記錄存放條件。2.2.5.5 熱循環(huán)試驗(yàn)只有實(shí)驗(yàn)方案，無具體操作步驟。對(duì)于熱循環(huán)試驗(yàn)，除在實(shí)驗(yàn)方案中明確試驗(yàn)方法和步驟外，還應(yīng)在試驗(yàn)過程中詳細(xì)記錄試驗(yàn)的操作步驟，包括溫度、取放樣時(shí)間等，以保證試驗(yàn)的可重復(fù)性，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如熱循環(huán)試驗(yàn)歷時(shí)12天，經(jīng)2℃～8℃2天，40℃2天，3次循環(huán)，條件變更無具體記錄，無具體時(shí)間、條件等記錄，無取樣記錄。常規(guī)方法在首次實(shí)驗(yàn)記錄時(shí)注明來源，簡(jiǎn)述步驟；改進(jìn)、創(chuàng)新方法應(yīng)詳細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)步驟和操作細(xì)節(jié)。要記錄確定方法的依據(jù)，包括提供文獻(xiàn)資料及與早期試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)。在進(jìn)行工藝、質(zhì)量、動(dòng)物試驗(yàn)方法學(xué)摸索試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)記錄方法有哪些改變、改變目的、考察指標(biāo)等。具體操作、觀察到的現(xiàn)象，異?，F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因，影響因素的分析等。對(duì)于藥學(xué)實(shí)驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)具體記錄的內(nèi)容為物料：固體，應(yīng)記錄具體的稱量量；液體記錄體積；溶液配制方式：加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝：物料的前處理、投入的物料名稱和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數(shù)、現(xiàn)象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監(jiān)控：監(jiān)控時(shí)間點(diǎn)、方法、現(xiàn)象和結(jié)果、圖譜等。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究：空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測(cè)定步驟、測(cè)定數(shù)據(jù)、現(xiàn)象、異常情況及處理等。常見問題包括以下方面。2.2.7.1 以實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)或?qū)嶒?yàn)方法代替記錄，未對(duì)實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行記錄。如在溶出度線性試驗(yàn)中，原始記錄和申報(bào)資料中均描述為：“……精密量取續(xù)濾液1ml至25ml量瓶中，加溶出介質(zhì)至刻度，搖勻，作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml，分別置……”，所述使用溶液①的量為36ml，超過了所配溶液的量（25ml）；以實(shí)驗(yàn)方案代替實(shí)驗(yàn)記錄，實(shí)驗(yàn)時(shí)未及時(shí)記錄，與實(shí)驗(yàn)方案相比有變化的地方，記錄中未注明。如果從實(shí)驗(yàn)的可重現(xiàn)性進(jìn)行核查，疑似存在真實(shí)性問題。方案或?qū)嶒?yàn)方法中樣品、溶劑、濃度等量一般以“……左右”或“約……”等表示，而實(shí)驗(yàn)過程中實(shí)際的取樣稱量、體積、溫度等必須是具體的測(cè)定數(shù)值。2.2.7.2 實(shí)驗(yàn)過程沒有取樣量、操作步驟，測(cè)定數(shù)據(jù)，只記錄了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等，一般應(yīng)該有即時(shí)的數(shù)據(jù)記錄。如在工藝摸索中，考察物料的流動(dòng)性，只記錄了結(jié)果：“流動(dòng)性差、不易操作”，無具體數(shù)據(jù)。在實(shí)際研究中，相關(guān)人員是通過樣品的休止角及流動(dòng)時(shí)間對(duì)樣品的流動(dòng)性進(jìn)行的評(píng)價(jià)的，只有通過比較休止角及流動(dòng)時(shí)間，才能在處方篩選過程中，對(duì)變化的趨勢(shì)作出判斷，才能對(duì)各處方的流動(dòng)性、操作性做出比較。2.2.7.3 未及時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)中操作等的變化，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。如有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限，原始記錄和申報(bào)資料進(jìn)樣量均為20μl，圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl。實(shí)際情況是有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限測(cè)定中，當(dāng)樣品稀釋至第三步時(shí)，根據(jù)圖譜中信噪比情況估計(jì)減半樣品濃度可接近檢測(cè)限。試驗(yàn)中為簡(jiǎn)化操作步驟，直接將20μl進(jìn)樣量減少為10μl進(jìn)行考察，但在記錄中由于慣性思維仍按照進(jìn)樣量為20μl計(jì)算為0.42ng（稱樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進(jìn)樣量20μl=0.42ng），實(shí)際圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl，所以檢測(cè)限應(yīng)為0.21ng。2.2.7.4 在一些合成工藝摸索實(shí)驗(yàn)中，對(duì)中間體的控制采用HPLC法，只是提供了圖譜和數(shù)據(jù)，沒有相關(guān)的方法。對(duì)方法的適用性和有效性無從判斷。2.2.7.5 在進(jìn)行處方篩選時(shí)，應(yīng)詳細(xì)記錄各處方中原輔料的使用量、配制過程及工藝參數(shù)，這些都是處方篩選的目標(biāo)。如處方篩選原始記錄中，不同處方的設(shè)計(jì)方案沒有具體操作數(shù)據(jù)，如處方中各輔料無具體稱量數(shù)據(jù)，粘合劑無具體配制過程；原料藥投料缺少折算公式。2.2.7.6 生產(chǎn)工藝缺乏系統(tǒng)的研究過程的描述和總結(jié)，缺乏從小試到放大生產(chǎn)的整個(gè)研究過程的推進(jìn)的體現(xiàn)。在小試到中試放大過程中工藝參數(shù)、原輔料的變化等都應(yīng)該有明確的記錄，有變化的理由等說明，減少隨意性，保證科學(xué)性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進(jìn)行，從小試到中試放大工藝參數(shù)等進(jìn)行了調(diào)整變化，未說明變化的具體情況，也沒有說明變化的原因。2.2.7.7 需要進(jìn)行空白試驗(yàn)或系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的，應(yīng)對(duì)空白試驗(yàn)或系統(tǒng)適用性試驗(yàn)進(jìn)行記錄，包括溶液配制、操作步驟、結(jié)果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應(yīng)的電位值，僅給出了0.1ml，且僅作一次空白，每個(gè)方法學(xué)驗(yàn)證未按要求做空白校正，甚至中間精密度（由另一個(gè)檢驗(yàn)員測(cè)定）也未進(jìn)行空白校正。2.2.7.8 實(shí)驗(yàn)前需要進(jìn)行校正的儀器設(shè)備，應(yīng)該記錄校正情況，包括使用的試劑、簡(jiǎn)述校正步驟、校正結(jié)果等。熔點(diǎn)儀、pH計(jì)、滲透壓等使用前需要進(jìn)行校正，應(yīng)記錄校正過程和結(jié)果；采用其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)或方法，應(yīng)記錄來源，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。2.2.7.9 使用UV、IR、HPLC等儀器測(cè)定時(shí)，一定要及時(shí)記錄，包括樣品的配制過程，以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜，不能說明圖譜代表的就是所測(cè)的樣品，應(yīng)與原始記錄相對(duì)應(yīng)。如UV鑒別試驗(yàn)，申報(bào)資料中提及對(duì)照品、輔料進(jìn)行UV掃描并給出結(jié)果，但原始記錄中未見相關(guān)試驗(yàn)記錄，試驗(yàn)無法溯源，對(duì)其真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑。2.2.7.10 在研究過程中，所有的研究內(nèi)容（成功的或失敗的）、圖譜等都應(yīng)該保留并詳細(xì)記錄，保證研究軌跡清楚且可溯源，以說明所確定方法的可行性、結(jié)果的準(zhǔn)確性；儀器的維修、保養(yǎng)記錄也要注意留存，以便于在有異常現(xiàn)象時(shí)進(jìn)行影響因素分析。2.2.7.11 在進(jìn)行輔料干擾試驗(yàn)、回收率等研究時(shí)，要對(duì)空白輔料的配制有詳細(xì)的記錄，包括稱量、配制過程等；應(yīng)該對(duì)所配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液、儲(chǔ)備液、輔料等進(jìn)行編號(hào)，在以后使用時(shí)，也要記錄相應(yīng)的編號(hào)，通過編號(hào)可以回溯，找到配制記錄。2.2.7.12 按照藥典附錄進(jìn)行的試驗(yàn)和不需要作方法學(xué)研究的檢查項(xiàng)目.如：熔點(diǎn)、溶解度、pH值、氯化物、可見異物、不溶性微粒等，要按照規(guī)定的方法進(jìn)行操作，注意及時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)方法，同時(shí)要記錄環(huán)境溫濕度、取樣量、溶劑使用量、具體的操作步驟、現(xiàn)象等，保證最終數(shù)據(jù)是按照規(guī)范操作方法的要求得到的，以證明數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。準(zhǔn)確記錄計(jì)量觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)變化。對(duì)于需要準(zhǔn)確記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的，除非是在線記錄，均應(yīng)該在讀取每個(gè)數(shù)據(jù)時(shí)，及時(shí)記錄在試驗(yàn)記錄本上，并且在記錄中明確給出計(jì)算方法和公式。使用Excel進(jìn)行計(jì)算，提交的原始記錄中應(yīng)該附有打印的相應(yīng)測(cè)量數(shù)據(jù)、計(jì)算結(jié)果及表格，計(jì)算機(jī)中應(yīng)該保存有相應(yīng)的原始文檔，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)應(yīng)該能夠溯源。①原始記錄中沒有峰面積的記錄、無計(jì)算公式，只有結(jié)果，缺少原始性。大部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果都是在電腦上用Excel計(jì)算。無峰面積的記錄是由于數(shù)據(jù)表格是粘貼在記錄中，沒有粘牢，造成數(shù)據(jù)表丟失。②含量測(cè)定研究未給出計(jì)算公式，且未按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求計(jì)算：未扣除干燥失重計(jì)算含量。③試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)記錄臨時(shí)記錄在草稿本或一張紙上，事后謄寫。每次（項(xiàng)）實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析，并有明確的文字小結(jié)。尤其處方工藝篩選、質(zhì)量研究方法篩選和驗(yàn)證工作中，應(yīng)該在每次試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，包括：從現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得到的結(jié)論，方法是否可行，尚需要進(jìn)行哪些優(yōu)化，下一步工作的目標(biāo)等。應(yīng)記錄所有參加實(shí)驗(yàn)研究的人員。常見問題：實(shí)驗(yàn)人員沒有及時(shí)簽名。要加強(qiáng)復(fù)核工作，關(guān)注人員離職時(shí)原始記錄和研究工作的交接。
雖然在《藥品現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》中對(duì)于藥學(xué)研究，沒有對(duì)管理制度的核查要求，但是為了保證藥學(xué)研究質(zhì)量，確保藥品研發(fā)規(guī)范有序標(biāo)準(zhǔn)化地開展，藥品研發(fā)單位應(yīng)該結(jié)合本單位和研發(fā)的實(shí)際情況，按照《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》的要求，參照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，對(duì)于原始記錄的管理應(yīng)該包括以下內(nèi)容：①實(shí)驗(yàn)記錄必須記錄的內(nèi)容；②復(fù)核：由誰復(fù)核、何時(shí)復(fù)核、對(duì)復(fù)核的要求；③電子文檔、電子圖譜的保存辦法；④儀器使用記錄格式及保存。應(yīng)該包括：實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目、使用人員、時(shí)間、狀況（如果出現(xiàn)故障，記錄故障情況、維修情況等）；⑤申報(bào)資料整理完成后，申報(bào)資料的校對(duì)、原始記錄的歸檔及保存；⑥人員調(diào)動(dòng)時(shí)，原始記錄的交接；⑦涉及物料轉(zhuǎn)運(yùn)、交接的，對(duì)相應(yīng)的憑證、記錄等證明性資料的保存，應(yīng)包括：出入庫記錄、交接記錄、郵寄憑單、轉(zhuǎn)運(yùn)人員的交通票據(jù)（火車票、可以是復(fù)印件）等；⑧不同研究組織間研究信息和工作的銜接，包括處方工藝研究與質(zhì)量研究之間研究工作的銜接、樣品試制與臨床、藥理毒理研究工作之間的銜接等。藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查是在藥品研制工作結(jié)束后進(jìn)行的，屬于事后核查，對(duì)原始記錄進(jìn)行核查，即要求申請(qǐng)人提供相應(yīng)的原始記錄，證明其進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作。原始記錄必須做到真正原始，一要能反映試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)狀態(tài)的全部信息，二要能夠再現(xiàn)，具備重現(xiàn)性。這就要求在研究過程中，應(yīng)該在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)（實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析）的同時(shí)，第一時(shí)間將實(shí)驗(yàn)依據(jù)、所有使用的儀器設(shè)備、物料及其量、實(shí)驗(yàn)操作步驟、觀察到的試驗(yàn)現(xiàn)象、測(cè)定的數(shù)據(jù)、結(jié)果記錄在試驗(yàn)記錄本上；對(duì)于可以保存電子圖譜和電子數(shù)據(jù)的試驗(yàn)，要及時(shí)保存在數(shù)據(jù)工作站；對(duì)于一些熱敏紙打印的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及時(shí)復(fù)印保存；電子化原始記錄應(yīng)該保證是第一手記錄，對(duì)于修改等應(yīng)該有相應(yīng)的記錄和控制。在藥品研發(fā)中，也要做到“寫你所做、做你所寫、記你所做”，即按照實(shí)際情況建立制度、設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，實(shí)驗(yàn)過程中嚴(yán)格遵守制度，按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)過程中，及時(shí)如實(shí)記錄所進(jìn)行的工作，以此來保證申報(bào)資料的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。
轉(zhuǎn)載聲明：轉(zhuǎn)載注明“來源：紫萌醫(yī)藥”。
ENGLISH
86-10-67887855
總部地址：
公司郵箱：
86-10-67887855