ENGLISH伏立康唑片
發(fā)布時間：2021-12-11
國藥準字H20213892 國藥準字H20223893
成分 本品主要成分為伏立康唑。
規(guī)格 50mg和200mg。
用法用量
1、成人用藥：
（1）口服給藥，首次給藥時第一天均應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。
詳細劑量見下表
患者體重≥40kg：負荷劑量（第1個24小時）：每12小時給藥1次，每次400mg；維持劑量（開始用藥24小時后）：每日給藥2次，每次200mg。
患者體重＜40kg：負荷劑量（第1個24小時）：每12小時給藥1次，每次200mg；維持劑量（開始用藥24小時后）：每日給藥2次，每次100mg。
（2）序貫療法：靜脈滴注和口服給藥上可以進行習慣療法，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為此前靜脈滴注已經(jīng)使伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)。推薦劑量如下：
負荷劑量：每12小時給藥1次，每次6mg/kg（適用于第1個24小時）；
維持劑量：靜脈滴注：4mg/kg，每12小時給藥一次；口服：200mg，每12小時給藥一次。
注：口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg；體重<40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。
（3）療程：療程視患者用藥后的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。
（4）劑量調(diào)整：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應當嚴密監(jiān)測其潛在的不良反應，并根據(jù)患者具體情況及時調(diào)整藥物方案，參見【不良反應】和【注意事項】。
口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。
如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。
2、老年人用藥：老年人應用本品時無需調(diào)整劑量。參見【藥代動力學】。
3、腎功能損害者用藥：
腎功能損害對本品口服給藥的藥代動力學沒有影響。因此，輕度至重度腎功能損害的患者應用本品均無需調(diào)整劑量。參見【藥代動力學】。
伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/min。4小時血液透析清除的藥量有限，不必因此調(diào)整劑量。
靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉在血液透析中的清除率為55ml/min。
4、肝功能損害者用藥：
急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶AST/GST增高）無需調(diào)整劑量，但應繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否進一步升高。
建議輕度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無重度肝硬化者（Child-PughC）應用本品的研究。
有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。
5、兒童用藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。
6、青少年（12-16歲）：在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究很少。
藥理作用
1、作用機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。
2、微生物學臨：床試驗表明伏立康唑對曲霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉;念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗部分)。其他伏立康唑治療有效(通常為治愈或好轉)的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp。莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集標本進行真菌培養(yǎng)，并進行其他相關的實驗室檢查(血清學檢查和組織病理檢查)，以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。
3、耐藥性：關于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。
4、臨床前安全性資料：重復給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發(fā)生肝毒性時的血漿暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導腎上腺發(fā)生微小病變。其它對安全性藥理學、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑對人體有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，給予大鼠低于人用治療劑量所達到的暴露量后，大鼠妊娠時間延長，分娩時間延長，引起難產(chǎn)導致母鼠死亡，圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種特異性，其中包括降低雌二醇的水平。在賦形劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD)的臨床前資料中，重復給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝臟和肺內(nèi)巨噬細胞。既然在豚鼠最大化實驗(GMPT)中得到陽性結果，處方者應當了解靜脈制劑有引起過敏的可能性。基因毒性和生殖毒性研究表明賦形劑SBECD對人類無特殊的危害。尚未進行SBECD致癌性的研究。SBECD中有一種雜質為烷基化誘變劑，有證據(jù)表明其對嚙齒類動物有致癌性，所以應當認為這種雜質對人體也有致癌的可能性。根據(jù)上述研究結果，靜脈制劑的療程不應超過6個月。
5、臨床經(jīng)驗：在本節(jié)中，臨床療效評定為治愈和好轉者均統(tǒng)計為有效。
（1）曲霉菌感染——伏立康唑在預后差的曲霉菌病患者中的療效：體外伏立康唑對曲霉菌屬具有殺菌作用。一項開放、隨機、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益，療程為12周。治療組和對照組的全球總有效率分別為53%和31%(基線時異常的癥狀體征以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分恢復正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為高。此外，伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優(yōu)勢，這種優(yōu)勢具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計學意義。這項研究證實了早些時候的一項前瞻性研究結果。后者的研究對象為伴有預后不良危險因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內(nèi)感染(通常死亡率為100%)患者，經(jīng)本品治療后獲得了良好效果。本項研究包括伴有骨髓移植、實體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、癌癥或者艾滋病等基礎疾病患者的腦部、竇、肺部曲霉病和播散性曲霉病。
（2）嚴重的難治性念珠菌感染：本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌病)，這些患者以前已經(jīng)過抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無效。經(jīng)伏立康唑治療后有效者24例(15例治愈，9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉)感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。
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3）足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染：伏立康唑對以下罕見的真菌感染有效：足放線病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端足分支霉菌感染患者中治療有效者為16例(6例治愈，10例好轉);7例多育足分支霉感染患者中2例治療有效(均為好轉)。此外，3例混合(1種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬)感染者中1例治療有效。鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效(3例治愈，4例好轉)。這7例患者中，3例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例患者為包括珠鐮孢菌屬在內(nèi)的混合感染，其中2例治療有效。上述罕見病原菌感染中，大多數(shù)患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。
（4）療程：臨床試驗中，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個月。
（5）兒科用藥經(jīng)驗：用伏立康唑治療61例確診或高度懷疑為侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡為9個月到15歲，其中2-12歲者34例，12-15歲者20例。大多數(shù)(57/61)患者曾應用過其他抗真菌藥物，但均失敗。在治療性研究中包括了5例12-15歲的患兒，其余患兒則在安慰性用藥中接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎疾病包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血(27例)和慢性肉芽腫病(14例)。真菌感染中以曲霉病最為常見(43/61;70%)。
藥代動力學
1、一般藥代動力學特點：
分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲霉病危險因素（主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤）的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動力學）與健康受試者一致。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩(wěn)態(tài)。
2、吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度?？诜蠼^對生物利用度約為96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。
3、分布：穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。
4、代謝：體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。體內(nèi)研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15-20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCT）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。
5、排泄：伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。給予用放射性同位素標記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性（94%）在給藥（靜脈滴注或口服）后96小時內(nèi)經(jīng)尿排出。伏立康唑的終末半減期與劑量有關。口服200mg后終末半減期約為6小時。由于其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用于預測伏立康唑的蓄積或清除。
6、特殊人群中的藥代動力學：
（1）性別：在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高83%和113%。在同一項試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無顯著差異。
在臨床應用中，不同性別的患者無需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調(diào)整劑量。
（2）老年人：:在一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高61%和85%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無顯著差異。
治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應用本品無需調(diào)整劑量。
（3）兒童：:兒童患者的推薦口服用藥劑量是根據(jù)47例2歲到＜12歲的免疫抑制兒童患者匯總數(shù)據(jù)的群體藥代動力學分析提出的，在4和6mg/kg每日2次多劑口服混懸劑的藥代動力學試驗中對這些兒童進行了評價。
兒童和成年人的群體藥代動力學數(shù)據(jù)比較顯示，為使暴露量與成年人200mg每日2次維持劑量的暴露量相當，無論體重如何，兒童患者的口服混懸劑維持劑量應當為200mg每日2次。兒童患者的總體傾向是，體重較低的患兒生物利用度低，體重較高的患兒生物利用度高（與成年人的程度相近）。
基于群體藥代動力學分析的結果，2歲到＜12歲的兒童患者使用口服混懸劑200mg每日2次，不需要根據(jù)年齡或者體重進行劑量調(diào)整。兒童患者不需要使用負荷劑量。吸收不良和極低體重兒童患者口服生物利用度有限，建議應用伏立康唑靜脈劑型。
（4）腎功能損害者：腎功能正常、以及輕度（肌酐清除率為41-60ml/min）至重度（肌酐清除率為[20ml/min）腎功能損害患者分別口服本品單劑200mg，伏立康唑藥代動力學參數(shù)均未發(fā)生顯著改變。不同程度腎功能損害者的血漿蛋白結合率相仿。參見【用法用量】和【注意事項】中的劑量和腎功能監(jiān)測建議。
中度到重度腎功能損害者（血肌酐值]2.5mg/dl）應用本品靜脈劑型時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監(jiān)測可參見【用法用量】和【注意事項】。
（5）肝功能損害者：單劑口服伏立康唑200mg后，輕度到中度肝硬化患者（Child-pughA和B）的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。
一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-pughB）的維持劑量為每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者（Child-pughC）的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監(jiān)測參見【用法用量】和【注意事項】。
貯藏方法 密封。
有效期 24個月
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